Antivirales

ANTIVIRALES

El número de fármacos antivirales ha aumentado en forma extraordinaria en los últimos 10 a 15 años como una reacción a la pandemia de la infección por VIH. Muchos antivirales por su mecanismo de acción interfieren en alguna de las fases de la infección y la replicación; otros, como interferones y citoquinas, incitan acciones inmunomoduladoras y antiproliferativas en la célula huésped. La clasificación de los antivirales se puede realizar por su mecanismo de acción o su perfil de actividad, que es la forma en que lo trataremos. Todos interfieren en distintas etapas de la replicación viral:

 • Son análogos de los ácidos nucleicos: zidovudina, ganciclovir, vidaravina, aciclovir.

 • Bloqueo de la adhesión y penetración: amantadina, oseltamivir.

 • Inhibición de la síntesis de ADN: aciclovir, foscarnet.

 • Inhibición de la síntesis proteica: interferones.

 • Alteración de la fase de maduración proteica: inhibidores de proteasa, inhibidores de glicosilación.

Los fármacos hasta ahora descritos inhiben la replicación activa de manera que puede reanudarse la proliferación de los virus después de dejar de usar el fármaco; las respuestas inmunitarias y eficaces del huésped son esenciales para la eliminación o control de la infección. Puede surgir ineficacia clínica con antivirales en caso de virus farmacosensibles en pacientes fuertemente inmunodeficientes, por otro lado se ha visto que las variantes virales farmacorresistentes se observan con mayor frecuencia en pacientes inmunodeficientes con gran número de partículas virales en replicación y que han recibido ciclos duraderos o repetidos de tratamiento antiviral, aunque los VIH son una excepción. 

Los fármacos habitualmente no eliminan al virus latente o que no está en fase de replicación. La eficacia clínica depende, entre otras cosas, de obtener concentraciones inhibitorias en el sitio de la infección. No se han estandarizado aún los métodos para medir la sensibilidad in vitro a compuestos antivirales y los resultados dependen del sistema de cuantificación, del tipo celular, del inóculo viral y del laboratorio. Por lo tanto, de casi todos los antivirales no se han definido relaciones nítidas entre concentraciones medicamentosas activas in vitro, las que se logran en sangre u otros líquidos corporales, y la respuesta clínica.

Antirretrovirales.

Los fármacos antirretrovirales no son curativos, al no erradicar la infección, pero pueden disminuir la carga viral y retrasar la depresión inmunológica, para convertir la infección por VIH en una enfermedad crónica controlada, para lo cual el tratamiento debería ser potente e iniciarse de forma precoz. Básicamente pueden diferenciarse dos grupos de fármacos antirretrovirales, según su mecanismo de acción sobre el ciclo evolutivo del VIH: 

1. Inhibidores de la transcriptasa inversa: evitan la síntesis de la cadena de ADN provírico. 

2. Inhibidores de la proteasa: evitan la formación de las proteínas estructurales del VIH, necesarias para la formación de la partícula vírica madura.

INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA REVERSA (TR) ANÁLOGOS DE LOS NUCLEÓSIDOS 

El lugar donde actúan estos fármacos es la TR, la cual resulta esencial en el ciclo replicativo del virus y es característica de la familia Retroviridae. Cuando el virus penetra a la célula la TR produce una copia complementaria de ADN a expensas del ARN genómico viral, y luego cataliza una segunda copia positiva haciendo así que la información genética vírica quede codificada en una doble hebra de ADN. Fueron los primeros fármacos utilizados en el tratamiento del VIH: zidovudina (AZT), didanosina (ddI), lamivudina (3TC), abacavir (ABC). Todos ellos necesitan para ser activos, sufrir tres fosforilaciones enzimáticas por quinasas intracelulares. 

Su mecanismo de acción reside en su actividad como inhibidores competitivos de los nucleósidos trifosforilados intracelulares. Por un lado compiten por el lugar de unión de los nucleótidos a la TR, por el otro al incorporarse a la cadena de ADN naciente, actúan como terminadores de la misma, al impedir la unión de nuevos nucleósidos. La ADN polimerasa (alfa) de la célula de los mamíferos requiere concentraciones mucho más elevadas para inhibirse (2000 veces más) que la TR, lo que explica en parte el efecto selectivo de los ITIAN sobre la enzima viral. 

No obstante, la ADN polimerasa (gama) presente en las mitocondrias pueden inhibirse a las concentraciones alcanzadas en las células, lo que justifica gran parte de la toxicidad de estos fármacos. Efectos adversos (AZT): anemia, neutropenia, cefalea, astenia e intolerancia digestiva. También se han relacionado con la lipodistrofia. Inhibidores de la TR análogos de nucleótidos: nuevos fármacos que también inhiben la TR como terminadores de cadena, a diferencia de los anteriores, al estar monofosforilados sufrirían una conversión mucho más rápida a la forma activa y mostrarían mayor potencia antivírica, dado que el paso limitante en la trifosforilación de un nucleósido es típicamente la adición del primer fosfato. Actualmente el único fármaco disponible de este grupo es Tenofovir. 

INHIBIDORES DE LA TR NO ANÁLOGOS DE NUCLEÓSIDOS (EFAVIRENZ, NEVIRAPINA) 

Inhiben la TR de forma no competitiva y altamente eficaz mediante su unión a un lugar diferente al sitio de unión del ácido nucleico, producen una disminución de la actividad catalítica de la enzima dependiente de magnesio. El efecto adverso más frecuente es el exantema cutáneo.

INHIBIDORES DE LA PROTEASA (IP) 

Los IP revolucionaron con su aparición en 1996 el tratamiento de la infección por VIH, provocando una disminución espectacular de la morbimortalidad. En nuestro país existen saquinavir (SQV), indinavir (IDV), ritonavir (RTV), etc. Son un grupo de fármacos con actividad sobre la aspartilo proteasa codificada por el virus. Tienen una estructura complementaria del sitio activo de la enzima y actúan como inhibidores competitivos de la enzima. El principal inconveniente que tuvieron estos fármacos fue su baja biodisponibilidad (mala absorción vía oral, rápida excreción o ambas), las interacciones farmacocinéticas y su toxicidad. 

Durante el proceso de replicación del VIH, los precursores generados a partir de los genes gag y pol son procesados para dar lugar a proteínas funcionales más pequeñas como la TR, proteasa, integrasa, ARNasa y las proteínas de la cápside. Por lo que su inhibición da lugar a la formación de viriones inmaduros, no infecciosos. 

Efectos adversos: son un grupo de fármacos relativamente mal tolerados. A corto plazo producen nefrolitiasis e intolerancia digestiva. A mediano y largo plazo producen intolerancia a la glucosa, osteonecrosis avascular e hiperlipidemia. 

PAUTAS TERAPÉUTICAS 

La meta principal del tratamiento es prolongar la vida del paciente y su calidad de vida. Esto se consigue idealmente a través de distintos objetivos:

 • Reducción de la carga viral al nivel mínimo (<20 a 50 copias/ml) durante el mayor tiempo posible, para frenar la progresión de la enfermedad y prevenir la aparición de resistencias.

• Reconstitución del sistema inmune cuantitativamente (incremento de linfocitos CD4) y cualitativamente (recuperación de la respuesta inmune específica). 

• Uso adecuado de los fármacos en pautas que permitan la supresión vírica sin detrimento de opciones terapéuticas futuras de tratamiento, no presenten muchos efectos adversos y favorezcan la adherencia. 

Es fundamental antes de iniciar el tratamiento asegurarse de explicar las características del mismo y la importancia del cumplimiento. Una supresión insuficiente de la replicación, deriva de pautas terapéuticas inadecuadas o de la mala adherencia al tratamiento, lo que acabará originando la aparición de cepas resistentes, estas últimas constituyen la causa principal de fracaso terapéutico.

Referencia:

1. http://www.higiene.edu.uy/cefa/2008/antivirales.pdf